预防医学

打破欧美垄断,中国HPV疫苗将后来居上?

作者:清扬 来源:医学论坛网 日期:2022-09-09
导读

         宫颈癌是我国女性最常见的两种恶性肿瘤之一,90%以上的宫颈癌都是由高危型HPV病毒感染引起。HPV病毒的亚型超过200种,其中16型和18型诱癌风险最高。已有充分研究表明,宫颈癌疫苗可有效预防宫颈癌。目前上市的宫颈癌疫苗共3种,分别是二价、四价和九价疫苗。

关键字:  HPV 

        8月27日上午,在妈妈的陪伴下,9岁的双胞胎女孩妍妍和妤妤来到湖北省妇幼保健院宫颈癌防治中心,小姐妹成为新上市的沃泽惠双价人乳头瘤病毒疫苗(HPV2价疫苗)的湖北首针和第二针接种者,这款疫苗也成为我国第二款上市的国产HPV疫苗。

9岁双胞胎姐妹先后完成HPV疫苗接种

        宫颈癌是我国女性最常见的两种恶性肿瘤之一,90%以上的宫颈癌都是由高危型HPV病毒感染引起。HPV病毒的亚型超过200种,其中16型和18型诱癌风险最高。已有充分研究表明,宫颈癌疫苗可有效预防宫颈癌。目前上市的宫颈癌疫苗共3种,分别是二价、四价和九价疫苗。“价”代表可预防的病毒亚型数量,价数越高,可预防的病毒种类越多,预防作用也越大,其中九价HPV疫苗可预防90%的宫颈癌。所以,宫颈癌疫苗也被誉为预防宫颈癌的 “神器”。

        国务院颁布的《健康中国行动(2019-2030年)》提出了宫颈癌防治的目标,世界卫生组织(WHO)也提出了全球消除宫颈癌的战略。2006年,欧美国家开始接种宫颈癌疫苗。我国于2017年引进欧美的HPV疫苗。由于产量不足,HPV疫苗一直供不应求。

        与此同时,我国科研人员也在日以继夜地研发HPV疫苗。第一款国产HPV疫苗于2019年上市,打破了欧美的垄断,具有里程碑意义。此前,世界上只有美国默沙东公司的四价和九价HPV疫苗,以及英国葛兰素史克公司的二价HPV疫苗上市。

        我国HPV疫苗研发现状和未来发展前景如何?带着这些问题,国家卫生健康委百姓健康频道(CHTV)和医学论坛网联合采访了厦门大学公共卫生学院的吴婷教授。

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国产HPV疫苗横空出世

        吴婷教授介绍说,首个国产HPV疫苗,HPV 16/18型双价疫苗(馨可宁®)由厦门大学和万泰生物联合研发,由厦门万泰沧海生物技术有限公司生产。由于疫苗研发技术壁垒高、研发成本高昂、临床试验监管严格等原因,一款创新疫苗的研发周期往往十分漫长。馨可宁®也不例外,该疫苗自2002年正式立项到2019年获批上市,历时17年。期间研发人员突破各种技术瓶颈,基于他们独有的“大肠杆菌原核表达类病毒颗粒抗原”的专利技术体系,最终研制出拥有完全独立知识产权的首个国产HPV疫苗。研究团队于2007年开始申报临床试验并于2010年获批,随后历时10年开展了I、II 、III期以及小年龄桥接等系列临床试验,入组近万名志愿者。试验结果显示,该疫苗在9-45岁女性中具有优异的有效性、安全性和免疫原性。首个国产宫颈癌疫苗馨可宁®对相关宫颈癌癌前病变的保护率达到100%,在中国人群中对宫颈癌癌前病变及病毒感染的关键保护性数据均高于或者等于国际同类产品。

国产第一款HPV疫苗-馨可宁®

        吴教授认为,这款疫苗创造了四个第一:

        1.现有同类产品中性价比最高的疫苗:从产品性能而言,国产HPV疫苗的有效性和安全性比肩任何一个进口产品;而从价格来看,国产HPV疫苗的价格远低于进口同类产品。因此这款国产疫苗的性价比最高,质优而价廉,大大提高了疫苗的可及性。基于此,厦门、济南、成都、连云港、无锡、石家庄、绵阳市以及广东省、海南省、福建省等省市陆续出台政策,为适龄在校女生免费接种馨可宁®疫苗。

各地HPV接种政策 | 制表:生物探索编辑团队

        2.第一支获批上市的国产宫颈癌疫苗:2019年,馨可宁®正式获批上市,标志着我国成为全球第三个具有自主供应宫颈癌疫苗能力的国家。

        3.第一支通过WHO PQ认证的国产宫颈癌疫苗:2021年10月,馨可宁®正式通过WHO PQ认证(WHO Prequalification),是馨可宁®得到国际认可的重要标志。2022年5月和6月,馨可宁®分别在摩洛哥和尼泊尔获批上市。2020年WHO发布的《加速消除宫颈癌全球战略》提出,2030年前实现“15岁以下女孩接种HPV疫苗的覆盖率达到90%以上”的目标。获得WHO PQ认证的馨可宁®,为中国及全球的宫颈癌防控贡献了中国力量,助力消除宫颈癌的全球战略。

国家药监局网站发布国产HPV疫苗馨可宁® 获WHO认证消息

        4.第一支基于大肠杆菌表达系统的宫颈癌疫苗:馨可宁®采用的大肠杆菌表达系统采用独有专利技术,与真核表达系统相比,具有工艺简单、稳定、产量高的优势,极大地填补了我国和全球HPV疫苗的供应缺口。曾采用同样表达系统研制出的全球唯一的戊型肝炎疫苗,也具有极高的有效性和良好的安全性。

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HPV疫苗研发的难点

        据吴教授介绍,在研发之初,她的团队也遇到了种种困难,主要包括以下三个方面:

        1.专利壁垒:我国HPV疫苗的研发起步晚,研发初期面临HPV疫苗的种种专利封锁。因此国产宫颈癌疫苗的研发要绕过专利壁垒,突破重重技术难关,这将耗费大量的时间和资金成本。

        2.临床试验耗费时间长且花费巨大:相比西方或者非洲某些地区,我国总体而言性观念相对保守,HPV感染率和宫颈癌癌前病变的发生风险相对较低,因此对于宫颈癌疫苗的临床研究而言,为了监测到足够的临床病例或持续感染病例,相对需要更大的样本量和更长的随访时间。而我国药监部门相对谨慎,通常要以高级别癌前病变为临床终点,那么往往需要入组上万人,随访6-7年才能积累到足够数量的有效病例,因此需要大量的资源投入。

        3.临床现场和标本检测资源挤兑:目前国内的HPV疫苗研发热度很高,已有多家企业加入到HPV疫苗的研发中,这势必会互相挤占市面上本就接近饱和的临床研究资源及标本检测资源。

        (1)疫苗临床试验往往样本量大,而目前中国有相应的资质和经验,能够承接大样本临床试验的临床中心/现场较少;

        (2)疫苗免疫原性的评价需由具有公信力的权威机构进行,多家企业且更多价态产品的IgG和中和抗体检测工作量巨大,势必对中国食品药品检定研究院的检测能力和通量提出新的挑战;

        (3)中国医药产业蓬勃发展,随着临床试验申报及产品注册申请量逐年递增,可能会大量消耗国家药监局的评审资源。

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HPV疫苗研究的格局

        目前全球范围内有4家药企的5种HPV疫苗获批上市,而九价HPV疫苗生产商则只有默沙东一家,产能无法满足全球市场的需求。

        一直以来,国内疫苗行业与海外差距较大。但在过去几年,因为新冠疫情、政策、人口、成本红利等一系列行业催化剂的共振,国内疫苗行业蓬勃发展,与海外差距不断收窄。HPV疫苗的研究也呈现百花齐放、群雄逐鹿、加速研发的状态。

        根据临床试验注册登记平台数据显示,目前共有15个国产HPV疫苗品种处于临床研究阶段,其中共有1款三价疫苗,2款四价疫苗,4款九价疫苗进入III期临床试验。此外,也诞生了如十一价、十四价和十五价等更高价的HPV疫苗。印度血清研究所等多家境外企业也相继宣布进军HPV疫苗研发队列,预计HPV九价疫苗“一苗难求”的现状将很快被打破。

国内在研HPV疫苗(不完全统计)

        目前,吴教授团队研发的进度处在HPV研发队列的前列:首先,第一代二价疫苗已在中国和一些境外国家获批上市,并通过了WHO PQ认证;其次,吴教授团队正在开展的第二代九价疫苗临床研究是现有在研疫苗中进度较快的,有望于明后年上市;最后,他们预先布局了第三代疫苗的研发,开发“以一防多”新一代HPV疫苗研发的新路径,进一步降低多价HPV疫苗的生产复杂程度,提高HPV疫苗的安全性。

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优势与劣势?

        吴教授给介绍了他们在产品研发上具备的多项优势:“首先,是我们自主研发的大肠杆菌表达平台具备生产工艺简单、产量高等技术优势,用这个平台生产的抗原同样具备优势,我们的HPV 18型抗原2012年被英国国家生物标准品研究所(NIBSC)推荐作为标准化ELISA检测的抗原。其次,HPV疫苗研发的国际资深企业葛兰素史克公司也选择基于我们生产的抗原合作开发新一代HPV疫苗,这些事实都充分说明了我们的抗原颗粒和构象具备优势;最后,我们在第三代HPV疫苗的研发上也具备技术优势,率先实现了HPV嵌合类病毒颗粒的表达,为开发‘以一防多’新一代HPV疫苗开辟了新路径。”

18岁的大学生薇薇接种最新推出的国产HPV二价疫苗

        同时,她也坦承目前存在的一些短板,“比如我们的全球多中心临床试验的平台还不够成熟,我们的研究基本局限在国内开展。基于刚才提及的研究困难,我们与大型跨国制药企业相比,在注册速度上不具备优势,这些都是客观存在的问题。”

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对未来的期待

        吴教授为我们介绍了她作为共同作者之一参与的最新研究。8月26日,国际顶级学术刊物《柳叶刀·传染病》发表首支国产HPV疫苗的研究成果,该研究由中国医学科学院乔友林教授、厦门大学夏宁邵教授牵头。这项研究表明,国产HPV疫苗馨可宁®具有优良的有效性和安全性,该疫苗在免疫后5.5年内对HPV 16/18型相关病变终点的保护率高达100.0%,并可诱导产生持续5.5年的高水平抗体。

《柳叶刀·传染病》发表首支国产HPV疫苗研究成果

        吴教授补充说:“我们目前正在开展国产九价HPV疫苗在18-45岁成年健康女性中的有效性评估相关研究,即九价疫苗的III期临床试验。该研究是以疫苗对相关型别HPV导致的持续性感染或癌前病变的保护为研究终点,评估九价疫苗是否能给接种者提供充足的保护效果。我们还在9-17岁未成年人群中进行了疫苗免疫原性的桥接研究,以证明该疫苗同样能为这个年龄的接种者提供保护。另外我们开展了跟进口九价疫苗的头对头的免疫原性研究,直接客观比较国产和进口九价疫苗的抗体应答情况。”

        面对未来,吴教授充满期待,“目前现有的HPV疫苗都只可以预防部分高危型HPV感染,仍然需要开展宫颈癌筛查,期待未来可以采用覆盖全部高危型HPV的第三代疫苗,实现对99%的宫颈癌的预防,届时可免除大规模宫颈癌筛查的资源投入。期望在不久的将来,全球各国能将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划,为未成年女性接种HPV疫苗,最终迎来一个消除宫颈癌的世界。”

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