神经外科

炎症反应在脑出血后继发脑损伤的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2023-01-15
导读

         脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是一种严重的中风类型,有着高死亡率及高致残率的特点,现有的治疗收益并不理想。在过去20年间,通过临床模型或体外实验,已经对ICH后脑损伤有着比较清楚的认识,其中炎症反应对脑损伤和损伤后的修复具有重要作用。ICH引起的炎症反应涉及多种炎性细胞的激活、炎性因子的释放。 我们总结ICH后继发性脑损伤中各种细胞、促炎及抗炎因子的作用和功能,

关键字:  炎症反应 

        脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是一种严重的中风类型,有着高死亡率及高致残率的特点,现有的治疗收益并不理想。在过去20年间,通过临床模型或体外实验,已经对ICH后脑损伤有着比较清楚的认识,其中炎症反应对脑损伤和损伤后的修复具有重要作用。ICH引起的炎症反应涉及多种炎性细胞的激活、炎性因子的释放。

        我们总结ICH后继发性脑损伤中各种细胞、促炎及抗炎因子的作用和功能,描述ICH后炎症反应致特殊细胞死亡对继发性脑损伤的影响,讨论ICH致病机制以及可能存在的治疗策略和方向。

1.ICH流行病学

        ICH是一种脑血管破裂后血液进入脑组织的神经系统综合征,主要继发于高血压病和其他血管疾病。它是脑卒中的第二大常见形式,发生率占脑卒中的10%~20%。ICH的病死率从7天的35%到1年的59%,而幸存者的致残率高达60%。导致ICH的原因有很多,其中最常见的原因为高血压,而且我国高血压群体庞大,但接受有效降压治疗占比不高。近年有研究表明,中国ICH发病率为18.8%~47.8%,远高于发达国家的发病率8%~15%,造成这种差距可能是由于欧美国家高血压病得到有效控制。

2.ICH脑损伤机制

        ICH发生后会发生两种脑损伤,分别是原发性损伤以及继发性损伤。其中,原发性损伤是由于血液迅速聚集在脑实质,对脑组织造成压迫以及机械占位效应造成的。而继发性损伤是ICH期间血肿沉积在脑中溶解并释放其内容物至脑实质,其中内容物包括血红蛋白、血红素、游离铁等。

        这些内容物可以激活白细胞、外周免疫细胞和炎性因子并导致自由基的产生,而它们共同作用导致脑水肿和细胞死亡,同时也一定程度能够导致血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)被破坏而引起血肿周围水肿(perihematomalbrainedema,PHE)。继发性脑损伤与炎症反应关系十分复杂,但主要由炎性细胞及因子参与,细胞成分包括白细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞等。

        炎性因子主要分为促炎因子及抗炎因子,促炎因子如白细胞介素27(interleukin,IL-27)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)及IL-1等,可以促进炎症反应,增加脑损伤。而抗炎因子如IL-4、IL-27等,发挥抗炎作用保护脑组织。

3.ICH后炎性细胞作用

        3.1中性粒细胞

        中性粒细胞在ICH早期就能够渗透到中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS),它能够透过不完整的BBB而到达血肿周围。通过观察ICH模型发现,在发生ICH后4小时内就可以观察到血肿周围的浸润性中性粒细胞,而3天左右就能够达到最高峰。浸润的中性粒细胞可以释放各种炎性因子,如基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)、TNF和诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)等,并诱导神经元死亡。

        中性粒细胞在ICH环境中能以脱颗粒的形式释放乳铁蛋白(lactotransferrin,LTF)至细胞外,LTF是一种对螯合铁具有极高亲和力的单链糖蛋白,可以紧密结合三价铁离子。因此,它可以通过与红细胞分解所释放的铁进行结合,从而阻断其毒性作用。所以,临床治疗上使用LTF来减轻ICH诱导的脑水肿和神经组织损伤,从而对脑组织起到保护作用。

        3.2小胶质细胞

        ICH后,机体血肿清除包括红细胞降解以及小胶质细胞、巨噬细胞吞噬。其中,小胶质细胞是ICH最早参与病理过程的免疫细胞。它的活化经历包括增大、增厚过程、促炎蛋白的上调和细胞行为变化,在此期间可能表现出不同的极化状态,从神经毒性到保护性表型,有M1和M2两种形态。其中,M1型为促炎小胶质细胞,可分泌TNF-α、ROS、IL-1、MMP、血红素加氧酶(hemeoxygenase,HO)等物质,进一步破坏BBB的完整性,从而导致神经炎症和脑水肿。而M2抗炎小胶质细胞被认为是修复神经损伤的关键细胞,可促进少突胶质细胞的增殖和分化,释放抗炎因子以及产生各种生长因子、营养因子,对于神经血管再生有着重要作用,同时可以吞噬释放到脑实质中的血液成分并清除细胞碎片。

        近年有研究表明,MitoQ药物通过抑制NLRP3,促进铁处理后小胶质细胞从M1型向M2型转变,可以显著促进血肿吸收,减少ICH后继发神经损伤。因此,MitoQ可作为治疗ICH的潜在方法。

        3.3星形胶质细胞

        星形胶质细胞是大脑中最大、最复杂的神经胶质细胞,参与各种生理过程并维持各种生理平衡。星形胶质细胞能够通过Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)构建促炎性环境,增加中性粒细胞的浸润,从而导致继发性脑损伤;同时产生大量趋化因子,增加MMP-9活性,损害BBB,进一步增强炎症反应;也能够通过TLR4/MyD88信号传导途径产生铁调素,加重ICH后的脑铁积累、脑氧化损伤和认知障碍。

        有研究表明星形胶质细胞可以介导IL-15表达加剧出血性脑损伤,主要表现在影响小胶质细胞偏向ICH后的促炎表型,同时也表现在CD86、IL-1β和TNF-α的升高。除此之外,星形胶质细胞也能在ICH后起保护作用,表现在皮质和基底神经节中的星形胶质细胞分泌铜蓝蛋白,将亚铁氧化从而减少脑损伤。

        近年发现,星形胶质细胞上表达的水通道AQP4在ICH后表达水平降低,会导致BBB微环境破坏、渗漏增加,从而使ICH早期就产生PHE,在小鼠实验中用ROS清除剂处理可恢复体内和体外AQP4的表达,并恢复BBB的完整性,显著减少PHE体积。因此,ROS清除剂可以作为ICH药物研究方向。

4.ICH后促炎因子的作用

        4.1IL-17

        IL-17是一种在免疫和炎症疾病中均表达的促炎因子,其家族具有从IL-17A到IL-17F的多种亚型,但主要的是IL-17A。IL-17A已在多种细胞中被发现,其中包括Th17细胞、γδt细胞和一些非淋巴细胞。研究发现,ICH后第四天,γδt淋巴细胞和IL-17水平达到峰值,故而推测大脑中的IL-17主要由γδt细胞产生。

        其中,IL-17A调节中性粒细胞的生成,并使其聚集到炎症区域,促使CXC趋化因子的生成,并调节粒细胞集落刺激因子(GCSF)的表达,从而导致BBB被破坏和脑损伤,同时通过自噬基因ATG5和ATG7诱导小胶质细胞自噬,促进炎症反应,加剧脑损伤。

        有实验证据表明,将IL-17A抑制剂用于ICH小鼠可降低促炎性因子(如TNF-α和IL-1β)的水平,并改善神经功能。由此,IL-17A抑制剂可能对于改善ICH后脑损伤有潜在的治疗意义。

        4.2TNF-α

        TNF-α是一种具有多种作用的细胞信号转导蛋白,在急性炎症反应中扮演重要角色,可诱导细胞凋亡,在ICH后有着促炎症反应的作用,从而加重脑损伤。有临床数据表明,与健康对照组相比,ICH患者入院时,TNF-α水平较高,ICH三天后TNF-α浓度达到峰值。体外培养实验表明,用氧血红蛋白刺激的小胶质细胞的条件培养基可以诱导神经元坏死,该作用可以被TNF-α抑制剂抑制,这表明活化的小胶质细胞分泌的TNF-α是诱导神经元坏死的重要因素。虽然已证明TNF-α抑制剂可减轻脑水肿、炎症反应和神经系统损害的程度,但不能改变血肿的体积。抑制TNF-α仍有可能是减少ICH继发性损伤的潜在治疗策略。

        4.3IL-1β

        大脑中的IL-1β主要由小胶质细胞分泌。作为促炎细胞因子,IL-1β被认为是ICH的关键炎症靶标。ICH大鼠血清中的IL-1β与脑水肿程度有关,可能作为ICH后脑水肿进展的指标。另一种促炎因子IL-18是在ICH后,作用于小胶质细胞,通过TLR4/NF-κB途径产生大量IL-1β前体,同时形成膜攻击复合体(membraneattackcomplex,MAC)激活小胶质细胞中NLRP3炎性小体,进而导致caspase-1的激活,而caspase-1能够促进IL-1β前体的成熟,成熟后的IL-1β与其受体IL-1R结合,参与炎症反应的调节,从而损害BBB并导致脑水肿。

        研究已经证明IL-1R在体内和体外均参与了血红素诱导的细胞坏死,而且白介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)可以通过抑制IL-1R与坏死小体之间的偶联作用来减轻血红素诱导的神经元坏死。IL-1RA作为IL-1受体拮抗剂有希望成为ICH治疗的关键性药物。

5.ICH后抗炎因子的作用

        5.1IL-4

        小胶质细胞是ICH后的CNS中关键炎性细胞。在ICH后,IL-4可以通过JAK1/STAT6通路,抑制小胶质细胞中M1激活,同时增强M2激活来促进抗炎反应。有实验研究显示,用IL-4治疗的ICH小鼠中,促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α)保持在较低水平;相反,用IL-4治疗的ICH小鼠中,抗炎细胞因子的水平相对于正常水平明显升高,即IL-4通过增加抗炎细胞因子并减少促炎细胞因子,以减轻炎症对继发性脑损伤的影响。

        IL-4还可以靶向的方式影响ICH后的其他免疫细胞,例如浸润的T细胞和中性粒细胞。ICH早期注射IL-4,可抑制M1细胞活化,同时增强M2细胞活化,以促进抗炎反应。因此,在ICH早期给予IL-4可能是改善ICH预后的一种有希望的治疗方法。

        5.2IL-27

        IL-27是一种异二聚体细胞因子,可在许多类型的细胞中起作用,其中包括T细胞、B细胞以及巨噬细胞,同时具有多种活性,包括限制炎症的独特能力,以及与自身免疫反应相关的免疫介导。IL-27可促进中性粒细胞极化。这些极化的细胞可能带有更多的细胞保护性LTF来缓解氧化应激,螯合ICH沉积的铁,最终减轻神经损伤。

        除LTF外,IL-27还增强了一种关键的急性期血红蛋白解毒蛋白Hp的表达,Hp可在ICH后保护大脑免受血液毒性方面起着重要作用。故而IL-27和LTF及其相关途径的调节可能是治疗ICH的新的、强有力的靶点。

6.小结与展望

        关于ICH的研究仍在不断进行,炎症过程被认为在继发性脑损伤的病理生理学中发挥重要作用。未来可能是ICH后的治疗靶点,特别是免疫调节治疗,其在体外实验及动物模型的临床前研究中对于ICH后的治疗是可行的,然而实验和患者治疗之间是存在差异的,因此给基于药物的应用带来了临床转化的不确定性。进一步探索临床药物在ICH治疗中的应用转化潜力;合理、科学地设计临床试验,选择合适的疗效终点,并严格遵守纳入和排除标准。从动物模型到临床应用,还有很长的路要走。

        来源:李慕华,陈康,罗琨祥,张焕威,黄常坚.炎症反应在脑出血后继发脑损伤的研究进展[J].右江医学,2022,50(10):794-797.

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